儿童构音阻碍研究论文
FOXP2基因
发育性言语失用(DAS;DVD)是在语言交流过程中，中枢神经系统中构音运动程序编制和激活障碍，致外周构音器官在肌力、共济运动正常的情况下出现音素、音节等语言符号的生成障碍，最终表现为运动性交流障碍，可伴有失语、构音障碍、口吃和吞咽障碍等症状［6］。
1990年，Hurst等［7］发现一个患有严重的语言及言语障碍的大家系，称为“KE家族”，这个家族3代24人中有16人患有发育性言语失用，同时伴有构音障碍，对语词不能正确发音，患病成员口面部的精细运动存在障碍，并且伴有严重的口头及书面语言的理解和表达障碍。2001年，Lai等［8］研究发现导致“KE家族”语言及言语障碍的基因为位于SPCH1区域的FOXP2基因。
FOXP2基因是人类所发现的第一个言语相关基因，属于“FOX”基因家族。FOXP2基因包括19个外显子，其中3a和3b进行选择性剪切，外显子5和6编码多谷氨酸盐束，外显子12～14编码foxhead区域。“KE家族”所有患病个体均存在FOXP2基因第14外显子G→A的转换，导致精氨酸突变为组氨酸(R553H)。作者认为在胚胎发育关键期FOXP2基因表达量不足导致影响语言及言语发育的重要神经结构发育不良，从而导致语言及言语障碍。新近的一项研究发现FOXP2基因第14外显子G→A的转换破坏核定位及DNA结合性，从而导致FOXP2基因的功能严重受损［9］。
基于KE家族成员大脑结构及功能研究，人们推测FOXP2基因可能与影响运动控制的脑区和调节语言及言语神经系统结构的发育有关。在很多脊椎动物中，FOXP2基因高度相似，而且在与感觉运动整合及运动学习有关神经回路的表达上高度保守［10］。Groszer等［11］建立了与“KE”家族存在相同FOXP2基因突变小鼠模型，发现携带杂合型FOXP2基因突变(R552H)鼠在种族特异性运动技能的学习方面存在严重缺陷，并且存在纹状体和小脑神经回路的神经突触可塑性异常。FOXP2基因在人发育中的大脑皮层存在表达的特异性，尤其在与高级认知功能和语言有关的脑区呈高度表达［12］。Spiteri等［13］报道FOXP2基因在人脑纹状体高度表达，而纹状体与认知和运动协调功能有关。
FOXP2蛋白作为一种转录因子可以调控其他基因的表达。在与语言学习有关的神经回路发育中，FOXP2及其下游靶基因可能构成了起决定性作用的基因网络［14］。对于FOXP2基因功能的研究不仅能够明确神经发育障碍性疾病的病因，而且可能有助于解释人类语言及言语的起源问题［15］。
Spiteri等［13］通过染色质免疫沉淀和微点阵分析(ChIP-chip)在胎儿脑组织基底神经节和额皮质下层发现285个FOXP2的靶基因并在体外证实FOXP2基因的调控作用。其中很多靶基因对于中枢神经系统发育如神经轴突的生长起到关键性作用，例如EFNB3基因、HESX1基因和CER1基因［13］。Konopka等［16］的研究确定FOXP2基因可以显著上调61个基因、下调55个基因的表达。
FOXP2基因可能通过这些靶基因影响大脑中的语言功能区域和神经网络，另一些受影响的基因与咽喉部位的软组织发育有关，从而影响与语言功能有关的器官的发育［16］。Vernes等［17］估计FOXP2基因可能与人类基因组中300～400个基因的启动子相结合。2008年，Vernes等［18］发现一个FOXP2基因的重要靶基因CNTNAP2基因，FOXP2基因可以直接调控CNTNAP2基因的表达。CNTNAP2基因位于7q35，编码一种神经黏附分子突触前膜外伸蛋白(neurexin)，在人发育中的大脑皮层表达［19］。突触前膜外伸蛋白通过与位于突触后膜的neuroligin相互结合，在突触的组装、分化以及突触发挥其传递信息的功能方面起到核心的调控作用［20］。FOXP2通过与CNTNAP2基因内含子1的调节序列相结合而调控其表达。FOXP2和CNTNAP2均被认为是影响语言及言语发育的重要基因。通过分析典型特殊语言障碍儿童CNTNAP2基因多态性，发现其与无意义言语重复有显著的定量关系［18，21］，Whitehouse等［22］发现CNTNAP2基因第13～15外显子常见变异与早期语言获得有关，提示FOXP2-CNTNAP2通路与特定的语言障碍相关［18，21］。此外，针对与FOXP2基因相互影响的FOXP1基因的研究也可能为语言及言语障碍性疾病提供新的线索［23］。
FOXP2基因作为人类所发现的第一个言语相关基因已成为人们研究语言及言语障碍和相关疾病的热点。2005年，MacDermot等［24］发现3例发育性言语失用患儿中存在新的FOXP2基因编码区突变，这些突变能够导致FOXP2蛋白序列的变异。有关发育性言语失用患儿的染色体核型分析方面的研究进一步支持FOXP2基因在言语发育中的重要作用，并且不同双亲来源的FOXP2基因表达存在差异。
2006年，Feuk等［25］发现5名发育性言语失用患儿存在包括FOXP2基因所在区域的父源染色体缺失;Zeesman等［26］报道一个患有严重交流障碍的女孩存在包括FOXP2基因的父源7q31-q32缺失。2007年，Lennon等［27］报道了一个语言障碍伴有发育性言语失用病例，染色体分析显示7q31．1-7q31．31缺失，这是包括FOXP2基因在内的最小范围的染色体缺失病例，进一步证明FOXP2基因在语言及言语发育中的重要作用。
Wilcke等［28］运用机能性磁共振成像与遗传学相结合的技术即成像遗传学研究FOXP2基因遗传变异与阅读障碍患者脑活化的相关性，提示FOXP2基因遗传变异可能与阅读障碍特异性脑区的活化障碍有关。
本课题组选择FOXP2基因的5个多态位点进行了FOXP2基因与功能性构音障碍的相关性研究，结果发现rs1852469T等位基因可能是决定疾病易感性的重要因素［29］，提示FOXP2基因可能与功能性构音障碍相关，尚有待于进一步研究。以上研究提示FOXP2基因在语言及言语发育和语言障碍相关疾病中起到重要作用。
3p12-13
2001年，Nopola-Hemmi等［30］发现了一个患有诵读困难的芬兰大家系，通过全基因组扫描发现3号染色体pericentromeric区域(3p12-13)与诵读困难存在连锁关系。由于功能性构音障碍与诵读困难有共同的临床特征，2004年，Stein等［31］研究了77个功能性构音障碍家系，对3号染色体上pericentrometric区域跨越56cM的15个标记进行了连锁分析，其中12个标记与Nopola-Hemmi等［30］所研究的发育性诵读困难的遗传标记相一致。结果发现在这12个标记中，D3S2465和D3S3716与功能性构音障碍儿童的音韵记忆存在很强的连锁关系，有意义字阅读与D3S2465相连锁，无意义字阅读与D3S1595连锁。
Stein等［31］的研究结果提示3号染色体上的数量性状遗传位点对于构音障碍和诵读困难具有多效性。2005年，Hannula-Jouppi等［32］研究发现位于3p12．3的ROBO1基因是诵读困难的候选基因。
ROBO1基因是与脑发育有关的轴突导向受体基因。他们发现在部分家庭，ROBO1基因部分单倍剂量不足可能是导致诵读困难的原因。Bates等［33］研究ROBO1基因与语音缓冲缺陷(phonologicalbufferdeficits，与语言获得、特殊语言损害和功能性构音障碍相关的'一种表型)的相关性，研究结果支持ROBO1基因在语言获得中起重要作用。
15q11-21
Prader-Willi综合征(PWS)和Angelman综合征(AS)是两种临床上明显不同的神经遗传性疾病。约70%的PWS及AS患者均发现有染色体15q11-13的缺失。25%PWS患者这两条15号染色体均正常，但两条15号染色体均来自母亲，即母亲单亲二体(UPD);2%AS患者的两条15号染色体均来自父亲，即父亲单亲二体(UPD)。15q11-13缺失型的PWS患者口部运动功能较差，并且存在阅读障碍、视觉加工障碍和交流障碍［34］。Fisher等［35］的研究进一步提示15q15-q21区域与阅读障碍连锁。近来，Buonincontri等［36］在15q21确认了2个阅读障碍的候选基因:ZNF280D基因和TCF12基因。由于构音障碍、PWS/AS综合征、阅读障碍有部分相互重叠的临床症状，推测影响这些疾病的15q也可能影响功能性构音障碍的易感性。
近来，位于此区域的一个候选基因EKN1(DYX1C1)被确认，EKN1基因被定位于15q21．3(OMIM608706)。Wigg等［37］于2004年报道了EKN1基因多态性与148个阅读障碍家系的相关性分析，结果发现EKN1基因与阅读及阅读相关过程如音韵意识、单词识别、言语短时记忆等存在相关性。Smith等［38］于2005年首次报道了EKN1基因与构音障碍和音韵记忆确实存在连锁关系。
2006年，Stein等［39］研究了151个功能性构音障碍家系，其中126个为高加索人种，通过功能性构音障碍表型与15q14-21区域微卫星标记的连锁分析发现功能性构音障碍与15q14存在连锁关系，但未发现与DYX1C1/EKN1基因的连锁关系。另外，在印度人群中，也未发现DYX1C1多态性与阅读障碍相关［40］。因此构音障碍与15q11-21的关系值得进一步研究。
6p22及1p34-36
除3p12、15q21及15q14外，Smith等［38］报道功能性构音障碍还与阅读障碍的另一个候选区域DYX2(6p22)有关。Paracchini等［41］发现位于DYX2的KIAA0319基因影响阅读能力。近来，Elbert等［42］的研究进一步显示KIAA0319基因的5’区与阅读障碍的相关性。此外，位于DYX2的另一个基因DCDC2也被认为是阅读障碍的易感基因［43-45］。2007年，Miscimarra等［46］报道1p34-36即DYX8可能存在功能性构音障碍的致病基因。Couto等［47］发现位于DYX8的KIAA0319-Like基因是阅读障碍的候选基因。此外，阅读障碍的其他候选基因区域是否也是影响功能性构音障碍的易感基因尚需进一步研究。
综上所述，目前研究显示功能性构音障碍可能与FOXP2或邻近基因以及EKN1基因有关，尚需对不同功能性构音障碍样本进行进一步研究。功能性构音障碍作为复杂性疾病，其发病机制可能涉及多个基因及环境的共同作用，因此，3p12、15q14、15q21及其他阅读障碍相关基因与功能性构音障碍的关系值得进一步探讨。
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