红细胞生成素在慢性肾病患者贫血治疗中的作用论文

　　红细胞生成素（erythropoietin,EPO）是由胎肝和成人肾产生的 3.04×104的糖蛋白激素，受严格的低氧诱导方式调控分泌，发挥刺激造血和调节组织氧平衡的作用。EPO 受体在非造血组织的存在揭示了其是一种多效性细胞因子。在慢性肾病（chronickidney disease,CKD） 患者的贫血治疗过程中发现，重组人红细胞生成素 （recombinant human EPO,rhEPO）可以改善贫血带来的不利影响，包括氧利用率减少、心输出量增加、左心室肥厚（left ventricularhypertrophy,LVH）、认知能力和性欲下降、免疫应答减弱等。此外，EPO 可以通过减少缺血和氧化应激或增强抗凋亡过程，预防肾间质纤维化和肾小管上皮细胞的破坏。同时，它能直接通过对血管内皮细胞完整性的维持和促进血管修复等作用，延缓 CKD进展，降低 CKD 患者心血管疾病（cardiovasculardisease,CVD）发生率。

1 打破"心-肾-贫血综合征"的恶性循环

　　"心-肾-贫血综合征"这一概念首先由 Silver-berg 提出，可将其理解为：终末期 CKD 患者当肾小球滤过率（glomerular filtration rate,GFR）<25 ml/min时，常合并充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHF），两者可共同引起贫血；贫血可通过加快心率和增加搏出量引起心脏负荷增加，长期贫血引起左心室代偿性肥厚扩张，加重 CHF;CHF 可导致肾灌注不足加速 CKD 进展，GFR 下降引起的体液潴留进一步加重心脏负荷。CHF、贫血和 CKD 三者互为因果，其中任何一方均可引起或加重其他两者，形成恶性循环。GFR 越低，贫血越严重，心衰分级越高。贫血是"心-肾-贫血综合征"得以维持的最关键一环。EPO 能显著提高 CKD 患者的认知能力、运动耐力和生活质量，同时可减少输血次数及输血相关并发症。更重要的是，EPO 在改善贫血状态的同时打破了"心-肾-贫血综合征"这一恶性循环，降低了患者住院风险和病死率，改善了远期预后。一方面，EPO 通过纠正贫血，直接改善心肌氧供，降低心输出量和心脏负荷；另一方面，EPO 可对抗炎症因子和氧化压力对心肌细胞的损伤，提高心肌细胞存活率。此外，EPO 还可通过促进心肌血管再生和诱导内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide syn-thase,eNOS）合成，增加心肌血供[1].

　　在动物研究中，应用 EPO 可阻止心肌缺血模型大鼠心肌肥大、纤维化和坏死的进展。这些心肌保护作用主要源于 EPO 的抗炎、抗凋亡和血管源性保护特性。心力衰竭时心肌细胞 EPO 受体表达上调，应用 EPO 治疗后，大鼠衰竭心脏中的炎症因子如IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）-α 和转化生长因子（transforming growth factor,TGF）-β 的高水平表达可降低到接近正常，幸存心肌的氧化损伤也大大减弱。在心肌梗死模型大鼠的梗死心肌边界区单次大剂量注入 3000 U/kg EPO,24 h 后梗死区周围心肌活性细胞周期蛋白 D1 和细胞分裂周期样激酶 2 基因表达显著增强，48 h 后梗死区周围 Ki-67 阳性的心肌细胞表达增强 45%,7 d梗死区周围心肌毛细血管密度提高 17%,6 周后左心室对多巴酚丁胺的敏感性显著增强，且在心脏和远处器官均未见血栓形成，无明显全身副作用发生[2].

　　在 CKD 患者中，与高血压和糖尿病发生率相比，贫血是 LVH 的最强危险因素。在 GFR<25 min="" ckd="">80%合并贫血，低血红蛋白（hemoglobin,Hb） 水平与 LVH 发生率增加密切相关，平均 Hb 每下降 0.62 mmol/L,将直接表现为肌小节长度的增加和肌丝重叠的加重，进而左室肌厚度增加以抗衡其半径增加。在对贫血改善不达标的维持性血液透析患者超声心动图结果的分析中发现，常有心肌代偿性肥厚的左室扩张改变，EPO 能逆转高输出状态所致的不良血流动力学变化。

　　Mukhopadhyay 等[3]研究发现，接受 rhEPO 治疗的血液透析患者，在贫血纠正的同时，左室体积指数、室间隔厚度、左室舒张末直径均有明显下降，LVH 发生率明显降低，提示伴有贫血的终末期 CKD 患者，在应用 rhEPO 治疗改善贫血状态的同时，能够获得明显的心脏保护作用。此外，对伴有明确缺血性心脏病或 CHF 的透析人群使用 rhEPO 治疗使红细胞压积升高的同时，显著降低了其运动诱发的心肌缺血，患者的病死率显著下降。Palazzuoli 等[4]

　　在一项旨在评估 CHF 患者中贫血的流行情况、严重程度，以及纠正贫血对心肾功能、住院率影响的研究中发现，给予心功能Ⅳ级的患者（7.2±5.5）个月 EPO 皮下注射联合静脉铁剂治疗，Hb 和心功能分级显著改善的同时，利尿剂的用量和住院风险大幅降低，GFR下降速度放缓，患者的运动耐力增加，生活质量改善，且未发现明显的血栓或高血压事件，但终末期CKD 患者若已发展至严重 LVH 或左室扩张，EPO替代治疗带来的心脏保护作用可能有限。

2 延缓肾间质纤维化的进展

　　肾小管间质纤维化（tubulo interstitial fibrosis,TIF）是各种肾病终末期的共同病理过程。TIF 的主要病理改变为肾小管萎缩、肌成纤维细胞活化、细胞外基质过度堆积和炎性细胞浸润，最终取代正常肾组织结构，造成肾功能不可逆受损。TIF 的程度是决定 CKD 预后的重要因素，因此阻断 TIF 过程对CKD 的治疗具有重要意义，EPO 可通过多种机制抑制TIF的发展，延缓CKD向终末期肾病发展的进程[5].

　　近年来，肾小管上皮细胞在 TGF-β、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF）-2 等的诱导下向间充质细胞转化（epithelial-mesenchymaltransition,EMT）被认为是 TIF 启动和进展的核心机制。Park 等[6]分别通过体内外实验探讨了 EPO 对EMT 过程的影响，研究团队通过在体外培养的狗肾细胞中加入刺激因素 TGF-β，诱导 EMT 的发生，EPO可以通过抑制细胞分泌 α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin,α-SMA） 和弹性蛋白延缓 TIF.

　　动物实验在单侧输尿管梗阻致肾间质纤维化模型中同样观察到，接受 EPO 治疗后受损肾组织中TGF-β 的表达明显减少，α-SMA 下调，TIF 程度减轻。Wang 等[7]研究发现，给予链脲佐菌素（streptozo-tocin,STZ）诱导的糖尿病肾病大鼠 EPO 治疗，可以显著抑制肾组织中 TGF-β 的表达，降低骨桥蛋白和黏附分子的分泌，减少尿蛋白排泄和胶原沉积，减轻肾小球硬化和 TIF 程度，保护肾功能。Bahlmann等[8]利用 5/6 肾切除手术建立大鼠肾间质纤维化模型，造模后 1 周开始给予治疗组达贝泊汀（darbe-poetin）0.1 μg/kg 每周 1 次，连续观察 6 周，发现使用 EPO 治疗的大鼠肾间质纤维化及内皮损伤程度、生存率和肾功能都较对照组有明显改善，EPO 的长效肾保护机制可能与持续激活 AKT 信号转导通路有关。