红细胞生成素在慢性肾病患者贫血治疗中的作用论文(3)

7 增强 CKD 患者的免疫功能

　　终末期 CKD 患者普遍存在免疫功能低下，由此引发的感染相关并发症严重威胁患者生存。越来越多的证据表明，EPO 可通过对体液免疫、细胞免疫及红细胞免疫的调节，增强终末期 CKD 患者的自身免疫功能，避免感染的发生和降低感染死亡率。

　　7. 1 增强体液免疫

　　研究显示，EPO 可以在脾细胞增殖反应亢进情况下诱导脂多糖含量升高，使体液中保持较高水平的内源性多克隆免疫球蛋白，进而发挥抗肿瘤作用。Katz 等[25]研究发现，应用 EPO 可以增加小鼠体内针对不同抗原的特异性抗体的产生，提示 EPO 对体液免疫具有增强作用。临床试验发现，EPO 治疗 8周后 CKD 患者血液中的 IgA、IgG 水平显著升高，在体外实验中将 2 IU/m1 EPO 与外周血单个核细胞共孵育，在商陆丝裂原的刺激下，IgG、IgA、IgM 的产生分别增加了 19%、28%和 32%,提示 EPO 可以直接刺激 B 淋巴细胞产生免疫球蛋白，从而提高 CKD患者的体液免疫功能，使感染发生率下降。

　　7. 2 增强细胞免疫

　　EPO 替代疗法可以引起 CD8+T 淋巴细胞依赖性免疫功能的恢复，EPO 治疗后 CD4+/CD8+T 细胞的比值显著升高，Th1 类细胞因子 IL-2、IL-12 等明显增高，细胞因子优势类型向 Th1 类转化，机体免疫力由此增强，这是 EPO 增强 CKD 患者细胞免疫功能的核心机制。Trzonkowski 等[26]研究发现，EPO治疗后表达 CTLA-4 的 CD8+T 细胞降低，而表达CD28 的 CD8+T 细胞升高，CD4/CD8 的比值显著升高，患者感染发生率显著降低，表明 rhEPO 对终末期 CKD 患者 T 淋巴细胞亚群的免疫功能紊乱有调节作用。Pereira 等[27]研究发现，血液透析患者 T 淋巴细胞对丝裂原的反应降低，多形核白细胞的趋化及吞噬功能下降，接受 rhEPO 治疗 6 周后，T 淋巴细胞对植物血凝素、刀豆蛋白 A 及抗 CD3 的增殖反应增加，多形核白细胞的吞噬功能得到一定程度的改善，外周血白细胞及淋巴细胞计数明显增加。

　　研究还发现，体外培养的尿毒症患者中性粒细胞杀念珠菌活性降低，去除尿毒症血清后，其活性可恢复到正常水平，体外加入 rhEPO 可明显增强其活性。

　　7. 3 增强红细胞免疫

　　存在于红细胞膜表面的补体受体具有免疫黏附活性，与 C3b 形成免疫复合物，由肝网状内皮系统清除，使红细胞在清除机体免疫复合物、抗感染等方面发挥重要作用。氧自由基与细胞膜多元不饱和脂肪酸结合，产生多种脂质过氧化物，导致脂质过氧化损伤，改变了细胞膜的液体流动性和通透性，进而造成膜功能障碍，直接影响 C3b 受体的活性，最终导致红细胞免疫功能下降。EPO 不仅可通过提高红细胞数目增加红细胞免疫黏附作用，且可通过改善红细胞膜的理化特性，使 C3b 受体的功能得以正常发挥，维持红细胞的免疫功能。

　　在 CKD 患者使用 rhFPO 治疗前后 C3b 受体花环结合率 （red blood cell C3b receptor rate,RBC-C3bRR） 的变化及其与红细胞超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD） 和血浆过氧化脂质（lipid peroxide,LPO） 浓度的相关性研究中发现，EPO 可明显提高红细胞 SOD,降低血浆 LPO,减轻脂质过氧化损伤。使用 rhEPO 规律治疗 1 月后，治疗组 Hb 水平及血肌酐水平较对照组明显改善，Hb浓度与 RBC-C3bRR 呈正相关，血肌酐水平与 RBC-C3bRR 呈负相关。随着贫血的改善，患者红细胞膜流动性较治疗前显著提高，红细胞膜表面的免疫抑制因子表达下降、免疫促进因子表达升高、C3b 受体活性升高、感染的发生率明显下降。说明了 rhEPO可通过降低氧化压力改善红细胞膜流动性，间接提高 C3b 受体的活性及红细胞的免疫黏附功能[28].也有研究发现，血液透析患者经 rhEPO 治疗后 CD3、细胞因子、淋巴细胞刺激指数有显著变化，并认为rhEPO 并不直接影响患者的免疫功能，而是通过增加红细胞数，使红细胞表面淋巴细胞功能相关抗原-3 与 CD2 受体结合，增加细胞因子的分泌，间接增强了 T 淋巴细胞的免疫功能[29].

8 结语

　　虽然国内外不少研究都已证实 EPO 对 CKD 患者具有多重保护作用，但大多研究还停留在实验室水平，且部分动物及细胞实验中的 EPO 给药剂量已远远超过其纠正贫血的治疗剂量，因此要把 EPO 真正全面地应用于 CKD 的预防和治疗还面临诸多问题。目前仍缺乏大规模临床随机对照试验和荟萃分析评价 EPO 多效性治疗的长期临床效果及不良反应，确定起始给药时机、最佳给药方式、安全的目标血红蛋白水平、最大剂量和疗程等重大问题尚无统一标准。相信随着临床和基础研究的不断深入，以及 EPO 新型类似物的不断出现，EPO 终将成为CKD 一体化治疗中的重要一员。