钱穆当时也很关心时事。1935年，与顾颉刚、钱玄同、姚从吾、孟森、徐炳昶等百余人联名上书国民政府，催促早定抗日大计。1937年，抗日战争全面爆发，北大南迁。10月，钱与汤用彤、贺麟三人同行。文学院暂设在南岳山腰圣经院旧址。当时，他曾与吴宓、闻一多、沈有鼎同住，尽管条件艰苦，仍常常挑灯夜读。一日，冯友兰来访，出示所作《新理学》书稿，请提意见，钱穆认为《新理学》只讲理气，不讲心性，有其片面性，又中国无自己创造的宗教，但对鬼神却有独特的理解，建议冯氏加上鬼神一章，这样可使新旧理学一贯相承。冯友兰部分地采纳了他的意见。
在西南联大期间，钱穆除教学外，最重要的学术研究就是写成《国史大纲》。他指出当前中国迫切需要写一部新通史，而这种通史应具有下列条件：能将中国民族以往文化演进的真相明白示人，为一般有志认识中国已往政治社会文化思想种种演变的人们提供所必要的知识;应能在旧史统贯中映照出现今中国种种复杂难解的问题，为一般有志革新现实的人所必备的参考。前者在于积极地求出国家民族永久生命的源泉，为全部历史所由推动之精神所寄;后者在于消极地指出民族最近病痛的症候，为改进当前方案所本。因此，研究中国历史的第一个任务，就是能在国家民族自身内部求得其独特的精神，这种精神表现在学术思想文化上的则为和平与大同、协调与融和。1939年夏，他携书稿去香港交商务印书馆付印，几经周折该书终于在1940年遵钱己见按原稿出版。此书成为大学教科书，并始终贯穿着对民族文化“温情与敬意”的精神，它一经出版发行，就风行全国，对增强民族凝聚力，激发广大热血青年积极参加抗战，起到了很好的推动作用。
1940年，钱穆践履顾颉刚之邀，去成都齐鲁大学任课，并主持国学研究所。期间，又迁置嘉定武汉大学讲学。在这里，他结识了朱光潜，又应马一浮之邀去岷江对岸乐山的复性书院讲学。此间开始编写《清儒学案》，特请人购得清代诸家的遗书。全书约四五十万字，由他亲手誊写，因生活清苦，找不到他人另写副本。抗战胜利后，《清儒学案》书稿随箱装船返南京时，不慎落入江中，一番心血付诸东流。所庆幸的是书序已在四川省立图书馆《图书季刊》上发表。
他又写成《中国文化史导论》，并陆续刊载在《思想与时代》杂志上。
该书从中西比较出发，揭示了中国文化内在精神及特殊的发展规律，建立了以人文主义为特征的文化学理论。他认为，人是文化的.中心，把人生、人类生活当成文化的本质，并对文化的结构、要素进行研究，强调它们之间的互动性，提出了一套研究文化的方法。他倡导对中华民族历史文化传统要充满“温情和敬意”的态度，反对偏颇的民族虚无主义。同时也重视中西文化的比较，主张集异建同、多元共处，反对西方文化中心论。这本书是他入蜀以后在思想与写作方面的一个新转变。
1945年，抗战胜利后，在昆明的北大学生要求复校，聘胡适为校长。
当时胡适正在美国，校务由傅斯年署理。旧的北大同人不在昆明的，均已收到信函返回北京，钱穆没有得到邀请。而上海各高校争欲聘请，可他感到时局动荡，欲择一安静去处，排除纷扰，闭门著书。他曾被邀请去常熟作讲演，又与钱基博、钱钟书父子相会。1946年，钱穆应聘执教于昆明五华书院，并兼任云南大学课务。1948年，又应聘任教于无锡江南大学，并与唐君毅论交。校舍新建在太湖之滨的坡上，风景极佳，他常常泛舟湖上，悠游之余遂成《湖上闲思录》一书。又撰成《庄子纂笺》，实为近代治庄学力作。翌年春，他与唐君毅应聘于广州私立华侨大学。一日，偶遇张其昀，闻其拟在香港创办学校，自念“决当追随”，旋即迁居香港，结束在大陆几十年的教研生涯，开始了人生的又一次重大转变。
1950年，钱穆等人在香港创办新亚书院，并任院长。新亚书院是在亚洲文商夜校基础上改建的，校舍简陋，除钱穆外，张丕介、唐君毅也在这里任教。钱穆等人创办新亚书院的宗旨，不仅是为许多大陆来港青年提供一个学习的机会，更重要的是为了护持中国文化，培养经受中国文化洗礼的中国人;目的是培养既有丰富知识，又懂得如何做堂堂正正做人的中国人;要求每个学生必须重新认识自己民族的历史和文化，必须学习西方科学技术和民主精神，会通中西文化，使中国文化成为世界文化的一部分。
1953年，新亚书院得到美国雅礼董事会的赞助，旋即在嘉林边道租了新校舍。不久获美国福特基金会捐款，又在哈佛燕京学社的资助下，兴办新亚研究所。为了表彰钱穆办学的贡献，香港大学授予他名誉博士学位。
50-60年代，他在新亚书院，除处理浩繁的校务工作外，还承担许多课程，多次开设文化讲座，组织学术讨论会，并经常在港台作学术讲演。
在此期间，他不断完善、修补以前在大陆的旧著，还撰写了《中国思想史》、《宋明理学概述》等新著。他先后被美国耶鲁大学、哈佛大学邀请去授课和讲演，并被耶鲁大学授予了名誉博士学位。之后他又去哥伦比亚大学作演讲。在美国停留七个月后，又应邀去英国牛津、剑桥访问。后经法国、意大利回香港。出国访问期间，钱穆向西方介绍了中国传统文化，对西方了解中国，增进相互间的学术交往起了积极作用。
1967年，钱穆辞去新亚书院职务，离开香港，定居台北，开始晚年的生活。卸任伊始，他曾去马来西亚大学讲学。期间，他日夜读《朱子语类》，开始撰写晚年的巨著《朱子新学案》，这本著作把朱子置于孔子以后的中国思想史后半期中加以考察，突出了朱熹集理学之大成，集宋学之大成，集汉唐儒学之大成的历史地位，同时连带地解决了朱子卒后七百多年来学术思想史上争论不休、疑而不决的一些重要问题。
钱穆除著书外，还兼任数职。他曾被选为台湾“中央研究院”院士，台北中国历史学会理监事。在台湾文化学院历史系研究所任教，学生皆来其住处客厅上课，他在讲课基础上写成《中国史学名著》、《双溪独语》等书。又应聘为台湾故宫博物院研究员。故宫博物院为他开辟了一个研究室，他在此读了《四库全书》中宋、元、明三朝理学诸集，选择十余人，各撰专篇论文。70年代后，钱穆开始努力编定《中国学术思想史论丛》，共八册。这部丛书是他六十年来主要学术论文的汇集，每集每编所收诸篇，他都亲自阅读，小作改订，大体保持论文的原貌，所以花费精力极大。编至明代部分，因患眼疾，故排版和校对皆不能靠自己，清代一编也不能逐篇阅读。关于学术思想方面论著汇为专集的还有《庄老通辨》、《两汉经学今古文平议》、《灵魂与心》、《中国学术通义》等。中国文化方面的除《文化学大义》外，还有《中华文化十二讲》、《中国文化精神》、《民族与文化》、《中国文化丛谈》、《世界局势与中国文化》、《历史与文化论丛》等。文学方面有《中国文学讲演集》等。他毕生写作的目的是“皆期为国人读古书旧籍开门路”。 钱穆居住外双溪时，曾先后几次应邀去香港讲演，又两次去日本、韩国。初次韩国之行，选择李退溪、李栗谷、宋尤庵、韩南塘四家全集，回台后精心研究，写成《朱子学流衍韩国考》一文，后收入其学术思想史文集中。80岁时，在夫人陪同下外出南游，此间写成《八十忆双亲》一文，深切缅怀父母养育教诲之恩和兄长扶持、帮带之情，也透露出对大陆子女的深深眷怀与思念。后又写成《师友杂忆》一书，对早年苦学，师友交往，以及著书立说等往事做了比较全面的追忆。此书不仅是钱穆学术人生道路的总结，同时也是现代中国学术史珍贵的史料。
钱穆84岁因眼疾已不能见字。1978年，新亚书院院长金耀基邀请他去中文大学讲学，其讲演题为“从中国历史来看中国民族性及中国文化”，共分六讲，后据录音改写成书刊行。翌年，新亚创校三十周年，他又赴香港。
1985年，他在素书楼讲最后一课，向其学生赠言离别：“你是中国人，不要忘记了中国!”至此告别杏坛。之后，他仍耕耘不休，在92岁时，以非常人的毅力，克服种种困难，完成了《晚学盲言》。
1990年8月30日，钱穆病逝于台北家中，终年96岁。
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